Osmanlı Devleti'nin gelişen bu gücü karşısında Karamanoğulları, Doğu Anadolu'daki Akkoyunlular'la ittifak kurdu.

       Fatih, 1466'da yeni bir Anadolu seferine çıktı. Karamanoğullarının başkenti Konya'yı ele geçirdi. Ama İstanbul'a dönünce Karamanoğulları, Osmanlılara geçen yerleri geri aldılar. Sonradan sadrazam olacak olan Gedik Ahmed Paşa 1471'de Karamanoğullarını bir kez daha yenilgiye uğrattı. Akkoyunlular, Karamanoğullarını desteklemeye devam ettiler. 11 Ağustos 1473'te Otlukbeli Savaşı’nda Akkoyunlu hükümdarı Uzun Hasan’ı ağır bir yenilgiye uğrattı. Ertesi yıl da Karamanoğulları beyliğini tamamen ortadan kaldırdı.